Intoxicaciones Pediatricas por AINES Blog

Posts Tagged ‘Mecanismo de acción

INTOXICACION PEDIATRICA DE AINES  

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) 

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) forman un grupo de agnetes distintos desde el punto de vista químico que difieren en sus actividades antipirética, analgésica y antiinflamatoria. Actúan primordialmente al inhibir las enzimas del grupo de la ciclooxigenasa, pero no a las del grupo lipooxigenasa. La aspirina es el prototipo de este grupo. Es el agente que se emplea mas amenudo y con el que se comparan todos los demás antiinflamatorios. 

Los AINE son un grupo de fármacos usados principalmente para el tratamiento de niños con enfermedades reumatológicas, sobre todo para el manejo inicial de artropatías crónicas; son utilizadas también como analgésicos y antipiréticos. Fácilmente se absorben después de su administración oral y son en general convertidos por el hígado a metabolitos inactivos que son excretados en orina y heces.

El mayor efecto antiinflamatorio que ocurre con el uso de los AINE es mediado por inhibición de la ciclo-oxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico a prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Tienen poco efecto en la vía de la lipoxigenasa que es otro paso importante del metabolismo del ácido araquidónico. 

Mecanismo de acción 

Los efectos antipiréticos y antiinflamatorios de los salicilatos se deben sobre todo al bloqueo de la síntesis de protaglandina en los centros termorreguladores del hipotálamo y sus sitios periféricos blancos. Más aun al disminuir la síntesis de prostaglandian, previenen también la sensibilización de los receptores del dolor a los estímulos tanto mecánicos como químicos. Asimismo la aspirina puede deprimir los estímulos del dolor en sitios suborticales (tálamo e hipotálamo). 

Acciones: Los AINES tienen tres acciones terapéuticas principales, reducen la inflamación (desinflaman), el dolor (producen analgesia) y la fiebre (antipiréticos). Aunque no todos los AINES tiene igual potencia en cada una de estas acciones. 

Farmacocinética 

Todos los AINES son ácidos orgánicos débiles al momento de su administración; la excepción es la namubetona, es una prodroga de tipo cetona que se metaboliza al medicamento acidico activo. La mayor parte de estos medicamentos se absorben bien, y los alimentos no alteran sustancialmente su biodisponibilidad. Casi todos los AINES son metabolizados algunos por mecanismos de fase I seguidos otros por mecanismos de fase II y otros a través de glucuronidación directa sola (fase II).El metabolismo proviene a través de las vías de la familias CYP3A o CYP2C de las enzimas hepáticas P450. La vía de eliminación más importante es la renal. 

PRINCIPALES AINES

Droga   Indicaciones más frecuentes*   Dosis oral  (adultos)   Dosis máxima diaria (adultos)  
    Analgésico         Antiinflamatorio  Antipirética  Antiagregante plaquetario       
Diclofenaco       Si    Si    no    No  50mg 2 o 3 veces al dia    200mg/d 
Naproxeno       Si    Si    Si    No  250 a 500 mg 2 veces al dia    1250mg/d 
Ibuprofeno       Si    Si    Si    No  200 a 400 mg 4 a 6 veces al dia.    3200mg/d 
Ac.acetil salicílico     Si    Si    Si    Si  250 a 500 mg de 4 a 6 veces al dia    8000mg/d 
Ketorolac       Si    No    no    No   10mg  4 veces al dia   90 mg/d 
Piroxicam       no    Si    No    No  20mg o 10mg 2 veces al dia    20mg/d 
Indometacina       no    Si    Si***    No  25 a 50 mg 2 a 4 veces al dia    200 mg/d 
Paracetamol**       Si    No    Si    No  250 a 500 mg 4 a 6 veces al dia    4000mg/d 
   Meloxicam     No    Si    No    No  7,5 a 15mg una vez al dia    15mg/d 

  

Efectos adversos de los AINES

El efecto adverso más común que ocurre con dosis terapéuticas es a nivel gastrointestinal, puede producir trastornos como náuseas, vómitos, dispepsia. También puede producir irritación de la mucosa gástrica con erosión, ulceración, hematemesis y melena. Antagonistas del receptor H2 de la histamina  o análogos de Prostaglandina E como el misoprostol pueden utilizarse para tratar el daño mucoso inducido por drogas tipo aspirina.  En un 70% de los pacientes puede ocurrir pérdida oculta de sangre por las heces, la pérdida de sangre suave en general carece de importancia clínica, pero en tratamientos prolongados puede producir anemia por deficiencia de hierro. También puede producir hemorragia digestiva pero con menor frecuencia. Algunas personas, con asma o urticaria crónica o rinitis crónica pueden tener mayor incidencia de hipersensibilidad  y puede provocar urticaria, otras lesiones de piel, angioedema, rinitis y severo broncoespasmo y disnea. Las personas sensibles a aspirina pueden demostrar hipersensibilidad cruzada con otros AINES. La aspirina incrementa el tiempo de sangría, disminuye la adhesividad y agregación plaquetaria y altas dosis pueden producir hipoprotrombinemia. Algunos AINES pueden producir hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis u otros trastornos del tejido conectivo. En niños el uso de aspirina ha sido implicado en el síndrome de Reye, teniendo en la actualidad severas restricciones en pediatría, sobre todo en casos de infecciones virales. Usada por vía rectal puede causar irritación. 

Intoxicación por  AINES

Los AINE poseen un margen amplio de seguridad en la dosis de uso y, consumidos en dosis importantes suelen producir una toxicidad leve, aunque no se descartan también los casos graves y mortales. A niveles terapéuticos también pueden producir efectos secundarios de relativa importancia, siendo éstos por órganos y aparatos, 

  • Intoxicación crónica

Puede producirse cuando se usan dosis altas y por tiempo prolongado. Los síntomas son mareos, tinitus, sordera, sudoración, náuseas y vómitos, cefalea y confusión mental.  Pueden controlarse, reduciendo la dosis. 

  • Intoxicación aguda

Los síntomas son hiperventilación, fiebre, cetosis, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Depresión el SNC, que puede llevar al coma; colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. En chicos puede ocurrir somnolencia, acidosis metabólica e hipoglucemia severa. 

En intoxicación aguda severa, puede intentarse el lavado gástrico, el salicilato remanente puede ser adsorbido por carbón activado. El manejo de fluidos y electrolitos debe ser inmediato con la corrección de la acidosis, fiebre, hipokalemia y deshidratación. Se debe alcalinizar la orina, hacer hemodialisis o hemoperfusion para removerel salicilato del plasma. 

Reducción de toxicidad 

La dosis permite predecir la gravedad de una intoxicación, no se espera intoxicación con cantidad menor a 150mg/kg. si la administración es de 150 a 300 mg/kg es una es toxicidad leve a moderada, si va de 300 a 500 es grave y más arriba de 500 es letal. El nivel sérico permite predecir la gravedad de la intoxicación. El nomograma de Done define la gravead de una intoxicación por los niveles séricos de salicilato a intervalos de tiempo. 

Tratamiento

Medidas generales como control térmico por medios físicos y apoyo con suministro de oxigeno. Además de un tratamiento especifico:  

  • Descontaminación gastrointestinal, por lavado gástrico con sonda oro-gástrico o naso-gástrica. La gastrodiálisis con carbón activado durante 24 horas 1g/kg por dosis por sonda durante 30min cada 4 a 6 h con el catártico (sulfato de magnesio).
  • Estabilización electrolítica y acido-básica. Grandes cantidades de líquidos de 200 a 300 ml/kg/día, para reponer la perdida en los vómitos, diarrea, excreción de orina excesiva. Se recomienda solución salina isotónica o de Hartman 30ml/kg puede pasar en 1h las veces que seas necesarias, la segunda fase por solución salina un tercio normal, es decir, tres partes de la solución glucosada al 5 %  y una parte de solución salina de 150 a 200 ml/kg/día las siguientes 24 h. excreción de orina, agregan 40meq/L de cloruro de potasio a la solución. Administración de bicarbonato de sodio se recomienda otra línea venosa. Se administran bolos de 1 a 3 meq/kg/dosis cada 1 a 2 horas después se ajusta con los gases en sangre arterial.
  • Manejo sintomático y de apoyo. Las convulsiones se controlan con diazepam. El edema pulmonar con oxigeno y ventilación mecánica. la hipocalcemia bajo control con gluconato de sodio, mediante la administración de 1 a 3 meq/ kg/día de bicarbonato de sodio pues mediante administración se impide su reabsorción. Además se administra furosemida 1 a 2 mg/kg/dosis cada 4 a 8 h para forzar excreción.

 

Cuando hay insuficiencia renal, acidosis metabólica severa (pH menor a 7.10); alteraciones electrolíticas graves, convulsiones refractarias, están indicadas hemodiálisis, la hemoperfusión o la diálisis peritoneal.

Pronóstico

Se calcula la dosis ingerida pero más de 500mg/kg es fatal. Dentro de las complicaciones están: coma, depresión respiratoria, edema pulmonar no cardiogeno, edema cerebral, hepatotoxicidad e insuficiencia renal. Muerte por hemorragia en el sistema nervioso central, colapso o edema pulmonar.

PARACETAMOL

El N-aceitl-p-aminofenol, metabolito activo de la fenacetina, tiene poca actividad antiinflamatoria. Es más común que la intoxicación por salicilatos, sobre todo el lactante. Se encuentra solo o en combinación con otro tipo de drogas.

Mecanismos de acción

Sistema oxidativo de función mixta citocromo p450 produce mayor cantidad del metabolito toxico N-acetil-parabenzo-quinona-imina, consume el glutatión hepático en más de 70%, lo que produce que penetre en el hepatocito, uniéndose covalentemente. El mecanismo de reducción del glutatión provoca daño renal y miocárdico. Factores importantes inmadurez funcional hepática de los neonatos y lactantes, la administración simultanea de inductores del sistema microsomico hepático, como el fenobarbital y etanol, como el uso de hepatotóxicos (acido valproico o la eritromicina).

Farmacocinética

Después de su ingesta, se absorbe rápida y completa por vías gastrointestinales. La concentración plasmática llega al máximo de 30 a 60 min, vida media 3h ligándose en 25% a proteínas plasmáticas. Se biotransforma en el hígado donde se transforma en el hígado, donde se convierte el 94% en metabolitos inertes, 2% sin cambios y el 4% se hidorixila en un metabolito activo. Bajo condiciones terapéuticas y  presencia de glutatión hepático, se conjuga con el acido mercapturico que se elimina con facilidad por la orina. La excreción es renal y se elimina de 90 a 100%. Las dosis terapéuticas es de 10 a 15 mg/kg/dosis cada 4 a 6 h hasta un máximo de 2.6 en 24 h. la dosis toxica es mayor de 140 mg/kg/dosis en niños.

Síndrome toxico

Se divide en cuatro fases:

  1. FASE I: a las 12-24 h de ingestión, con nauseas, vómitos, anorexia, palidez, malestar general y diaforesis.
  2. FASE II: de 24-72 h, hay mejoría clínica pero existe dolor en el área hepática, oliguria y disuria; se acompaña de elevación de transaminasas y las bilirrubinas.
  3. FASE III: de 72-96h alteración hepática, alteración de conciencia, hipoglucemia y coagulopatia, insuficiencia hepática fulminante en menos del 1% de pacientes.
  4. FASE IV: de 7-10 días, hay recuperación del paciente y disminución de las enzimas hepáticas. El daño hepático es grave, septicemia, coagulación intravascular diseminada, lo que determina el fallecimiento.

 

Insuficiencia renal transitoria con dolor lumbar, proteinuria y hematuria, necrosis miocárdica, anemia hemolítica, erupciones cutáneas y pancreatitis.

Diagnostico diferencial: hepatitis, hepatitis fulminante, síndrome de Reye.

 

Laboratorio

BASICO: biometría hemática, pruebas de función hepática (bilirrubinas y transaminasas), tiempo de protrombina, urea, creatinina, glucosa, electrolitos séricos y examen general de orina. 

ESPECIFICOS: obtener los niveles plasmáticos de ingestión y utilizar el nomograma de Rumack-Mathew, que solo es aplicable en casos de intoxicación aguda. Valores de referencia son de 10-20 microgramos por mililitro. Niveles séricos mayores a 300 microgramos por mililitro después de 4h son anormales y se considera un daño hepático grave.

En caso de fallecimiento, los hallazgos en la autopsia son necrosis hepática centrolobulillar, necrosis tubular renal, miocarditis y edema cerebral.

Tratamiento

Sobredosificación con paracetamol, el niño es internado en hospital asintomático o en la fase I. el tratamiento contiene:

  • Mantener vivo al paciente aplicando el ABC de la reanimación.
  • Evitar la absorción. Provocar vomito si no han pasado mas de 30 min de la ingestión. Se efectúa un lavado gástrico antes de 1 h desde la ingestión.
  • Acelerar la eliminación con un catártico y se efectúa una valoración de la función renal de las 4h.
  • Revertir los efectos del toxico con N-acetilcisteina, en ampollas de 0.4g para la administración inhalada por nebulizador. Vía oral por sonda orogástrica con dosis inicial de 140 mg/kg (1.4mg/kg al 10% y 0.7 ml/kg al 20%), seguida por una dosis de 70 mg/kg cada 4h pro 17 dosis. Diluirla en jugo de fruta fresco no carbonado para ocultar el mal sabor.
  • Otra alternativa es la cimetidina por IV para inhibir el P450 evita o al menos disminuye la formación del metabolito activo.
  • Dada la gravedad de esta intoxicación, está indicado el trasplante de hígado en las condiciones de pH menor a 7.3 , tiempo de protrombina mayor de 100s, creatinina sérica mayor de 30 milimoles por litro y como grados 3 o 4.
  • Pronóstico:
  • Encefalopatía hepática, necrosis tubular aguda y miocarditis, mortalidad del 50 al 80%. Pueden prevenirse con la administración de acetilcisteina, en las primeras 12h previene el daño orgánico cerca del 100%: luego de 36h, la protección es de 50 % y 48h sobreviven el 10-20% de los pacientes.
  • La determinación seriada de protrombina es de gran utilidad. Ya que es una de las primeras pruebas que se alteran, tiene un valor pronóstico superior a 180s de 72 h, las posibilidades de supervivencia son menores al 10 por ciento.

CUADRO 1: SIGNOS DE GRAVEDAD EN LA INTOXICACION POR ACIDO ACETILSALICILICO

GRAVEDAD SINTOMAS
Asintomatico Ninguno
Leve Hiperpnea leve a moderada, a veces con letargo
Moderada Hiperpnea grave, letargo, excitabilidad sin convulsiones ni coma
Grave Hiperpnea grave, coma o semicoma, convulsiones

Fuente: datos teóricos.

CUADRO 2: DATOS DE LABORATORIO EN INTOXICACION POR SALICILATOS

ACIDOSIS METABOLICA Alcalosis respiratoria
BRECHA ANIONICA ELEVADA (MAYOR A 12) Cetonas en orina
HIPERGLUCEMIA Hipoglucemia
HIPONATREMIA Hipernatremia
HIPOCALIEMIA Hipocalcemia
TIEMPO DE PROTROMBINA PROLONGADO Tiempo de tromboplastina parcial alargado

Fuente: Datos teóricos.

CUADRO 3: MANIFESTACIONES DE TOXICIDAD POR SALICILATOS

FRECUENTES POCO FRECUENTES
Fiebre Depresión respiratoria
Sudoración Edema pulmonar
Nauseas Secreción inadecuada de hormona antidiurética
Vómitos Hemólisis
Sangrados Insuficiencia renal
Deshidratación Hepatoxicidad
Hiperpnea Edema cerebral
Zumbido de oídos  
Convulsiones  
Coma  

Fuente: Datos teóricos.

En particular, cada uno de los seis grupos de AINES puede dar una toxicidad específica:

1. Pirazolonas: náuseas, dolor abdominal y somnolencia en intoxicación leve. Efectos  ultisistémicos en intoxicación severa: gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), SNC (vértigo, convulsiones, coma), cardiovasculares (edema pulmonar, arritmias, parada), acidosis

metabólica y respiratoria, y alteraciones electrolíticas. La toxicidad severa diferida (2-7 días) incluye disfunción renal, hepática y supresión de la médula ósea.

2. Fenamatos: vómitos, diarrea, mioclonias, convulsiones (sobre todo el ácido mefenámico) y acidosis metabólica. La mayoría se recuperan completamente en 24 horas.

3. Diflunisal: generalmente causan somnolencia, vómitos y diarrea. Raramente se observan, y sólo con dosis por encima de 15 g, hiperventilación, taquicardia, sudoración, tinnitus, desorientación, estupor, coma, parada cardiorrespiratoria y muerte.

4. Derivados del ácido acético: rara vez tienen efectos tóxicos significativos. La intoxicación por indometacina causa cefalea, letargia, desorientación, convulsiones, náuseas, vómitos, hemorragia gastrointestinal y citopenias. El diclofenaco produce náuseas, vómitos,

tinnitus, alucinaciones y fallo renal agudo. Las sobredosis de sulindaco son excepcionales, provocando estupor, coma, oliguria e hipotensión.

 5. Derivados del ácido propiónico: los síntomas más comunes son cefalea, tinnitus, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor abdominal.  Ingestiones menores de 100 mg/kg no son tóxicas. La toxicidad severa por ibuprofeno se ha informado principalmente en niños, y puede ocurrir en ingestiones por encima de 400 mg/kg. Los síntomas  aparecen a las 4 horas y ceden en 24 horas, e incluyen convulsiones, coma, apnea, hiper o hipotensión, bradicardia, acidosis

metabólica con anión gap aumentado, trombocitopenia leve, y fallo renal y hepático. Fenoprofeno produce hipotensión y taquicardia.

6. Oxicams: ocasionalmente pueden ocasionar vértigo, visión borrosa, convulsiones, coma y acidosis metabólica.

Referencias:

BARRANCO F. et al. INTOXICACIONES POR ANALGESICOS. Edicion electrónica. Capitulo 10. http://tratado.uninet.edu/c100203.html. Consultado 13 de febrero de 2010. 

LOPEZ A. intoxicación por antiinflamatorios no esteroideos (AINES). http://www.seup.org/seup/html/gtrabajo/manualIntoxicaciones/capitulo10.pdf Consultado 13 de febrero de 2010.

KATZUNG. G. FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA. 10ª Edición. Editorial El Manual Moderno. 2007. México. Pp 592-594.


Seguir

Recibe cada nueva publicación en tu buzón de correo electrónico.